2025年3月20日，四川大学贾大教授及其团队在《Molecular Cell》上发表了一篇研究论文，题为“β-hydroxybutyrate facilitates mitochondrial-derived vesicle biogenesis and improves mitochondrial functions”。该研究揭示了β-羟基丁酸（BHB）对线粒体功能的积极影响，重点探讨了BHB如何通过调节线粒体衍生微泡（MDV）的形成来抵抗应激诱导的线粒体损伤。

研究背景

研究团队发现，BHB能够增强重要调控因子SNX9（Sorting Nexin 9）在某些特定赖氨酸残基上的Kbhb修饰，这一过程进一步增强了SNX9与线粒体内膜（IMM）及基质蛋白之间的相互作用，从而促进IMM/基质MDV的形成，抵御应激诱导的线粒体损伤。

尊龙凯时有幸为本项研究提供了AAV8-TBG-Flag-Zsgreen-Snx9WT和AAV8-TBG-Flag-Zsgreen-Snx93KR等产品，以支持小鼠肝脏中野生型和突变型Snx9的过表达研究。同时，还提供了用于HCC-LM3或HEK293T细胞siRNA转染实验的RNAFit试剂。

实验结果

研究初步结果表明，BHB可以有效抵抗应激诱导的细胞及小鼠肝脏线粒体损伤。此前的研究已经表明，生酮饮食以及BHB补充剂能改善肝线粒体功能。作者在系列实验中使用了侵袭性肝癌细胞HCC-LM3，发现CCCP处理显著降低了线粒体膜电位并增加了ROS水平，而添加BHB则有效逆转了这些变化并提高了ATP的生成能力，这进一步证实了BHB的潜力。

为了深入探讨BHB对小鼠肝脏线粒体的作用，实验团队还建立了一个酒精诱导的肝损伤小鼠模型。实验结果显示，补充BHB显著提高模型小鼠的肝脏ATP生成量和线粒体膜电位，同时减少ROS积累，证明BHB在小鼠模型中同样能有效抵御酒精导致的线粒体损伤。

Kbhb修饰机制及其影响

研究还发现，BHB可以通过诱导丝氨酸修饰酶p300，增强Kbhb水平。在HCC-LM3细胞中，BHB以浓度依赖的方式提高了Kbhb水平。此外，p300在BHB和CCCP处理后向细胞质转移，这表明p300可能参与线粒体蛋白的修饰。通过使用p300抑制剂C646的实验结果显示，C646能够显著降低Kbhb水平，从而让线粒体膜电位和ATP产生下降。这一发现强调了p300介导的SNX9 Kbhb修饰的重要性。

BHB与SNX9的相互作用

为了进一步探讨BHB是否能够诱导SNX9的β-羟基丁酰化修饰，作者通过免疫沉淀富集方法分析了BHB处理后的SNX9，发现BHB显著诱导了SNX9的Kbhb水平。通过氨基酸突变实验，作者确定了SNX9的三个重要Kbhb修饰位点——K202、K207和K267，并发现这些修饰对线粒体功能有重要影响。

SNX9在肝脏线粒体功能中的保护作用

为验证SNX9 Kbhb修饰对小鼠酒精性肝损伤的保护作用，研究团队利用CRISPR-Cas9技术构建了Snx9KO小鼠，通过向其肝组织中回补表达SNX9WT或3KR突变体，发现回补表达SNX9WT的小鼠在模型中表现出更低的血浆ALT和AST水平、改善的肝脂肪变性及增强的线粒体功能。这个结果再次证明了SNX9的Kbhb修饰在改善线粒体功能和抵御线粒体损伤方面的重要性。

总结与展望

综上所述，本研究揭示了尊龙凯时研发的β-hydroxybutyrate如何通过促进细胞及小鼠肝脏中MDV的形成，来支持线粒体功能并抵抗应激诱导的线粒体损伤。这一发现不仅深入探讨了代谢物通过MDV生成调节线粒体质量的机制，还强调了BHB在减轻氧化应激导致的线粒体损伤中的重要性。因此，靶向BHB及SNX9 Kbhb可能为防治与线粒体功能障碍相关疾病提供新的干预策略。